阿爾茲海默癥（AD）作為一種神經性衰退**，威脅著超4,400萬例患者的生命。對AD的研究認為，其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集成斑、Tau蛋白過度磷酸化導致神經元纏結。目前，阿爾茲海默癥**研發主要集中于三個靶點：1）抗氧化；2）Aβ蛋白**和抑制聚集；3）調控Tau蛋白磷酸化，減少錯誤折疊和異常集聚。

        但是，AD**研發一直是座難攀的高峰，包括禮來、輝瑞、羅氏等制藥巨頭在內的企業都曾為此跌過跟頭。近乎99%的臨床試驗都以失敗而慘淡收場。為此，不少研究人員開始質疑，以蛋白為靶向的抑制劑、抗體是否是正確的方向。

        *新發現：癡呆癥初期，神經突觸會被**細胞“蠶食”

        為了解開謎團，科學家們一直不曾停歇腳步。3月31日，來自于波士頓兒童醫院的Beth Stevens團隊在《Science》期刊發表了不一樣的結論，呈現出阿爾茲海默癥一個潛在的新靶點：癡呆癥初期，大腦中正常突觸會被接收到錯誤信號的**細胞“蠶食”，從而神經信息被迫阻斷，認知能力開始衰退。

        雖然，大多數AD在研**都致力于抑制、**Aβ蛋白聚集。然而，研究團隊負責人、波士頓兒童醫院的Beth Stevens強調，β-淀粉樣蛋白聚集而成的老年斑并不是更嚴重癥狀的直接原因，例如記憶力衰退、注意力不集中等等。

        那這些癥狀的直接致病因素是什么呢？Stevens團隊發現，患AD小鼠的大腦內，神經突觸大片缺失，特別是與記憶功能相關的腦區域。這一異常意味著，患病小鼠大腦中，神經遞質運輸網絡被切斷。

        突觸被消滅的原因是什么？

        我們知道，正常大腦發育的過程中，一些功能減弱或者無功能的突觸會被**細胞識別并**，為其他相對更重要的突觸提供生存空間，讓它們變得活躍從而更好的行使功能。

        在這個“優勝劣汰”的過程中，有一個關鍵蛋白——C1q 蛋白，參與啟動“淘汰”突觸的信號通路。當一個突觸被鎖定后，小神經膠質細胞（ microglia）會負責“吃掉”它。然而，一旦這一過程出現錯誤，無論錯誤發生在**、嬰幼兒還是青少年時期，它將可能導致精神分裂等神經類**。 Stevens博士提出假設，阿爾茲海默癥生病初期可能也存在著同樣的錯誤機制，引發大腦必需的突觸結構反遭破壞，從而導致認知障礙。為了驗證假設，Stevens團隊構建了患阿爾茲海默癥小鼠模型，每個小鼠大腦內都出現老年斑，且記憶、認知功能都出現衰退。

         研究發現，患病小鼠大腦組織中C1q蛋白會過度表達。而且，當他們給模式小鼠注射阻止C1q蛋白表達的抗體后，小鼠大腦中突觸結構不會再受損。

        Aβ蛋白富集+C1q蛋白過表達：導致**細胞“失去理智”破壞神經結構

        上述實驗結果意味著，大腦發育過程才會出現的突觸**過程，會因阿爾茲海默癥而在成年人大腦中“卷土重來”。因為相比于發育過程的“理智”，小神經膠質細胞會因為生病而變得“野蠻化”，無節制的破壞正常神經細胞。

        為了確定β-淀粉樣蛋白聚集是否會啟動C1q蛋白調控的“瘋狂之旅”，Stevens團隊敲除掉小鼠的C1q 基因，以野生小鼠作為對照，同時給兩組老鼠注射會聚集老年斑的蛋白質。結果顯示，正常小鼠的大腦中突觸出現大片消失，而敲除掉關鍵基因的突變小鼠即便出現淀粉樣蛋白聚集，突觸結構也沒有出現損失。

        特別注意的是，β-淀粉樣蛋白聚集之后，小神經膠質細胞才開始“侵襲”神經結構。這意味著，只有淀粉樣蛋白富集、C1q蛋白過表達都發生時，才會啟動突觸受損的過程。而其他誘導因素，例如細胞因子，可能會關閉這一過程。

        推翻舊理論：C1q蛋白有望成為AD**新靶點

        這一*新發現與之前的理論是相悖的。

        之前認為，小神經膠質細胞、C1q蛋白的過度活躍僅僅只是Aβ蛋白斑塊引起的繼發炎性反應的一部分。而現在*新的研究卻發現，小神經膠質細胞似乎會在老年斑形成之前，就開始了蠶食突觸的過程。

        這意味著，抑制C1q蛋白過表達，有望成為新靶標。Stevens表示，團隊將會與 Annexon Biosciences生物技術公司合作，開啟的ANX-005**（抑制C1q過表達）的臨床試驗，以驗證其有效性和**性。